Держите связь

Евросервис

Двукратный приём прямого ингибитора тромбина: когда количество переходит в качество

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной заболеваемости и смертности населения во всем мире. Если в 1900 году на долю ССЗ приходилось менее 10% смертельных исходов, то в 2000 году, по данным ВОЗ, сердечно-сосудистые заболевания стали основной причиной смертности. В 1996 году от ССЗ в мире умерли 15 млн человек, по прогнозам экспертов, к 2020 году эта цифра может достичь 25 млн человек. В структуре сердечно-сосудистой патологии лидируют ишемическая болезнь сердца и инсульт. Инсульт не только занимает второе место среди причин смерти от ССЗ, но и считается ведущей причиной инвалидизации у лиц пожилого возраста. В нашей стране ежегодно регистрируется более 400 тыс. инсультов, среди которых преобладают ишемические (70–85%), возникающие вследствие атеросклеротического поражения церебральных артерий.

Атеросклероз – это заболевание, поражающее артерии эластического типа (аорту и подвздошные сосуды), а также крупные и средние артерии мышечного типа (коронарные, сонные, внутримозговые, артерии нижних конечностей), проявляющееся уплотнением сосудистой стенки и образованием атеросклеротических бляшек. Это динамичный процесс, для которого характерно как прогрессирование, так и обратное развитие изменений в стенке артерии. Однако со временем атеросклероз прогрессирует, приводя, в конечном итоге, к клиническим проявлениям заболевания.

Образующиеся в церебральных артериях атеросклеротические бляшки уменьшают их просвет и ограничивают приток крови к головному мозгу, следствием чего является хроническая ишемия мозга с последующим развитием атеросклеротической энцефалопатии. При появлении трещины или разрыве покрышки бляшки на ее поверхности образуется тромб, состоящий из тромбоцитов и сети фибрина, заполненной эритроцитами. Появление на поверхности бляшки тромба, размеры которого могут то увеличиваться, то уменьшаться, создает условия для нестабильности кровоснабжения мозга и может привести к транзиторной ишемической атаке (ТИА). При драматичном нарастании размеров тромба развивается окклюзия церебральной артерии и возникает ишемический инсульт (ИИ).

Установлено, что тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки происходит за счет активации тромбоцитов и каскада коагуляции и является причиной не только острых состояний, но и прогрессирования заболевания. Активация обоих процессов происходит одновременно, а мембрана тромбоцитов служит фосфолипидной поверхностью, на которой происходит активация каскада коагуляции. По современным представлениям, активация тромбоцитов начинается с их адгезии (приклеивания) к поврежденному деэндотелизированному участку сосуда, затем происходит их агрегация (склеивание) с формированием так называемых первичных тромбоцитарных «пробок».

Тромбоцитарные тромбы непрочные, легко «размываются» потоком крови и могут быть причиной микрососудистой обструкции. Активация каскада коагуляции связана с экспозицией на поверхности бляшки тканевого фактора, содержащегося, наряду с холестерином и его эфирами, в макрофагах бляшки. Вследствие активации каскада коагуляции образуется тромбин – ключевой фермент свертывания крови.

Препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, представляются теоретически обоснованными для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбоза. Антитромботическая терапия является одним из ведущих направлений в лечении и профилактике инсульта и обязательна к назначению всем больным, перенесшим ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

Антикоагулянтами прямого действия называют такие антитромботические препараты, которые оказывают непосредственное влияние на активность циркулирующих в крови факторов свертывания, в противоположность антикоагулянтам непрямого действия, которые тормозят синтез протромбина и некоторых других факторов свертывания в печени.

Общим свойством применяющихся в настоящее время прямых антикоагулянтов является их способность тормозить ферментативную активность тромбина (или фактора Па), который играет ключевую роль в тромбообразовании. Поэтому по основному механизму антитромботического действия все прямые антикоагулянты можно рассматривать как ингибиторы тромбина.

Различают две основные группы прямых антикоагулянтов в зависимости от того, каким образом они тормозят активность тромбина. В первую группу входят гепарин, его производные и некоторые другие гликозаминогликаны (гепаран и дерматан), которые способны тормозить активность тромбина лишь в присутствии плазменных кофакторов и особенно антитромбина III. Это так называемые зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина, или, иначе говоря, непрямые ингибиторы тромбина.

Другую группу прямых антикоагулянтов составляют гирудин, его синтетические аналоги (гируген, гирулог и др.) и некоторые олигопептиды (РРАСК, аргатробан и др.), которые нейтрализуют тромбин, непосредственно связываясь с его активным центром. Эту группу прямых антикоагулянтов называют независимыми от антитромбина III ингибиторами тромбина, или прямыми (селективными, специфическими) ингибиторами тромбина.

Таким образом, по современным представлениям, существуют две различные по механизму действия группы антикоагулянтов прямого действия, или ингибиторов тромбина: зависимые от антитромбина III и независимые от антитромбина III.

 

Препараты коррекции гемостаза

Одним из наиболее динамично развивающихся фармацевтических рынков является рынок препаратов для коррекции гемостаза. За последние 10-15 лет появилось большое количество антитромботических средств: антиагрегантов (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa), антикоагулянтов (фондапаринукс, дабигатран, ривароксабан, апиксабан).

Интерес к новым препаратам, влияющим на систему гемостаза, возрастает, а динамика регистрации новых показаний диктует регулярный пересмотр рекомендаций, касающихся различных аспектов антитромботической терапии.

В рекомендациях по фибрилляции предсердий — Американской коллегии кардиологов и Ассоциации сердца (АСС/АНА)-2010, Европейского общества кардиологов (ESC) 2011, Американской коллегии торакальных врачей (ACCP)-2012, а также Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Всероссийского научного общества аритмологов (ВНОА)-2011 — антитромботической профилактике инсульта и системных эмболий уделяется не меньшее внимание, чем стратегиям и методам терапии нарушения ритма. Это объясняется тем, что фибрилляция предсердий в 5-6 раз увеличивает риск возникновения инсульта у пациентов без ревматических клапанных пороков и в 17,6 раза у пациентов с ревматическими клапанными пороками.

Кардиоэмболический инсульт часто имеет большие размеры, что предрасполагает к наиболее тяжелому течению, высокой частоте инвалидизации и является непосредственной угрозой жизни больных. Количество пациентов с клинически выраженной картиной инвалидизации после кардиоэмболического инсульта увеличивается на 44-73%, а риск смерти в течение первого месяца возрастает почти в 2 раза. Наиболее эффективным и значимым методом снижения смертности у таких пациентов является адекватная антитромботическая терапия.

По значимости исходов и прогноза концепция снижения риска инсульта в большей степени влияет на показатели смертности и инвалидизации. Необходимость в активной антитромботической терапии находится в прямой зависимости от факторов риска инсульта и системных эмболий. Для удобства и унификации подходов на сегодняшний день выделяют восемь самостоятельных предикторов риска, которые собраны в шкалу CHA2DS2-VASc:

— сердечная недостаточность;

— гипертензия;

— сахарный диабет;

— атеротромбоз любой локализации;

— возраст 65-74 года и женский пол по 1 баллу;

— возраст ≥75 лет, инсульт/ транзиторная ишемическая атака по 2 балла.

Риск инсульта и системных эмболий, требующий медикаментозной профилактики, зависит от суммы баллов по шкале:

— 0 баллов — низкий риск; можно не проводить медикаментозную профилактику или назначить аспирин;

— 1 балл — умеренный риск; можно выбирать между назначением аспирина и оральных антикоагулянтов, но предпочтение следует отдать антикоагулянтам, как более эффективным в предупреждении инсульта при не меньшей безопасности;

— 2 балла и более — высокий риск инсульта, необходим прием антикоагулянтов.

 

Варфарин 
Начиная с 50-х годов XX века основным средством профилактики инсультов были антагонисты витамина К (АВК) и лучший препарат в этой группе — варфарин. Известно, что варфарин быстрее действует, менее токсичен и более управляем по сравнению с другим АВК — фенилином. В России долгое время из-за отсутствия выбора применяли фенилин, а варфарин стал применяться лишь с 2001 года. За прошедшие годы варфарин в нашей стране быстро получил повсеместное распространение и практически вытеснил фенилин из практики.

Изучению варфарина в сравнении с плацебо у больных с фибрилляцией предсердий был посвящен ряд рандомизированных исследований: AFASAK, SPAF I, CAFA, EAFT, BAATAF и SPINAF. По данным мета-анализа, включавшего около 3 000 больных в этих шести исследованиях, варфарин показал свое бесспорное преимущество: снижал риск инсульта по сравнению с плацебо на 64%, риск ишемического инсульта на 67%, риск смерти на 30%. Эффективность была сходной при первичной и вторичной профилактике инсульта.

Эффективность аспирина в профилактике инсульта значительно уступает варфарину. Множество рандомизированных исследований с аспирином у данной категории пациентов продемонстрировало снижение относительного риска не более чем на 22-36%. Есть исследования, в которых эффективность аспирина относительно плацебо подвергается сомнению и отмечается только у пациентов старших возрастных групп или имеющих артериальную гипертонию или сахарный диабет в анамнезе.

Мета-анализ рандомизированных исследований показал, что аспирин, по сравнению с плацебо, снижает риск инсульта на 19%. Мета-анализ девяти исследований варфарина с аспирином на 3647 участниках продемонстрировал бесспорное преимущество варфарина над аспирином и снижение относительного риска инсульта в течение года на 33%. В исследованиях аспирин применяли в широком диапазоне доз — от 25 мг 2 раза в день до 1300 мг в сутки. Величина превосходства варфарина зависит от степени риска инсульта: у пациентов с высоким риском инсульта (более 6% в год) преимущество варфарина над аспирином максимальное и достигает 50%. Эти исследования явились основанием для ограничения роли аспирина в профилактике инсульта.

Исследователи также изучили комбинацию низких доз варфарина с аспирином (SPAF I-III, 1999; Hart R.G. et al., 1999). Мета-анализ двух исследований на 1385 пациентах показал нецелесообразность такой комбинации: отсутствовали преимущества перед монотерапией аспирином, и повышался риск геморрагий, особенно у пожилых.

Помимо недооценки риска сосудистой катастрофы врачами и пациентами, существуют известные сложности терапии варфарином: высокая индивидуальная чувствительность и вариабельность эффектов, связанная с генетической предрасположенностью, характером питания, сопутствующими заболеваниями и медикаментами, узким терапевтическим диапазоном, необходимостью подбора дозы и постоянного контроля МНО и приверженностью к лечению пациента. Затруднения в достижении целевых МНО у немалой части пациентов снижает приверженность к терапии не только пациентов, но и врачей. Даже в благополучных странах варфарин назначается далеко не во всех случаях. В США только не более трети амбулаторных пациентов и 38-44% выписанных из стационара больных получают варфарин. Поддержание целевых значений варфарина достаточно сложная задача и для специализированных клиник или рандомизированных исследований. Поэтому поиски наиболее удобной и эффективной альтернативы варфарину не прекращаются.

Сегодня большие ожидания связывают с новыми прямыми оральными антикоагулянтами. Первым препаратом был ксимелагатран — прямой ингибитор тромбина (IIа фактора). Исследования SPORTIF III и SPORTIF V определили фиксированную дозу ксимелагатрана и его эффективность и безопасность, сравнимые с варфарином. Удобство приема и отсутствие необходимости в лабораторном контроле стоили внимания медицинской общественности, несмотря на отсутствие явных преимуществ по сравнению с варфарином. Однако достаточно быстро после выхода ксимелагатрана на фармацевтический рынок препарат был отозван из-за его гепатотоксичности.

 

Ограничения антагонистов витамина К
Варфарин и другие препараты этой группы считаются крайне «неудобными» лекарствами для врача и особенно для больного. Необходимость подбора дозы по показателю коагуляции, многочисленные трудности с дозированием, вызванные генетически предопределенными механизмами, лекарственными и диетическими взаимодействиями, вместе с существенным риском кровотечений, в том числе угрожающих жизни больных, привели к тому, что многие врачи избегают применения или сводят к минимальной продолжительность использования антагонистов витамина К даже там, где правильное применение этих средств может существенно улучшить прогноз больных.

С практической точки зрения недостатками варфарина и его аналогов являются медленное появление и прекращение основного эффекта, требующее в первые дни использования антагониста витамина К «прикрытия» в виде парентерального антикоагулянта.

Еще одним основанием для сочетанного использования этих средств в период подбора дозы антагониста витамина К (АВК) являются указания на увеличение риска тромбоза в этот период, связанное с тем, что угнетение синтеза некоторых белков, препятствующих свертыванию крови, таких как протеин С и протеин S, наступает раньше, чем прекращение образования белков, участвующих в свертывании крови.

 

Прямые ингибиторы тромбина – дабигатрана этексилат
Следующим антикоагулянтом для пациентов с фибрилляцией предсердий, который вошел в клиническую практику в США, Канаде, Европе, Японии стал дабигатрана этексилат (Прадакса). Дабигатран — прямой антикоагулянт и прямой ингибитор тромбина. Как и все прямые антикоагулянты, он быстро снижает активность факторов свертывания, в частности тромбина. Как прямой ингибитор, действует на тромбин без участия физиологического антикоагулянта антитромбина III, в отличие от гепаринов. Кроме инактивации свободного циркулирующего в кровотоке тромбина, дабигатран действует также на тромбин связанный с тромбом и усиливает антикоагулянтный эффект.

Дабигастран имеет быстрое развитие действие и прямолинейный фармакокинетический эффект. Значит, предсказуемый и стабильный результат. Очень важно, что дабигатран имеет низкое взаимодействие с лекарственными препаратами и низкое взаимодействие с пищевыми продуктами. Одним из главных преимуществ данного препарата перед варфарином является то, что не требуется рутинный лабораторный контроль системы гемостаза. Существует два режима приема препарата – по 110 или 150 мг два раза в сутки.

Результаты исследования RE-LY, где дабигатран сравнивался со стандартной терапией варфарином, делают его на сегодняшний день пока единственным антикоагулянтом, который оказался эффективнее варфарина в профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий.

В этом исследовании изучали две дозы дабигатрана: 300 и 220 мг в сутки в два приема в сравнении с хорошо контролируемой терапией варфарином более чем на 18 000 рандомизированных пациентах. Дабигатран в дозе 300 мг/сут оказался на 35% эффективнее в сравнении с варфарином при схожей безопасности по количеству больших кровотечений. При этом на дабигатране были достоверно ниже относительный риск внутричерепных кровотечений на 59%, геморрагических инсультов на 74%, жизнеугрожающих кровотечений на 20%, смертность от сердечно-сосудистых причин на 15% и частота всех кровотечений.

Дабигатран в дозе 220 мг/сут оказался не хуже варфарина по эффективности при более высоком уровне безопасности: достоверно ниже относительный риск больших кровотечений на 35%, внутричерепных кровотечений на 70%, геморрагических инсультов на 69%, жизнеугрожающих кровотечений на 33% и риск всех кровотечений. Детальный анализ исследования в подгруппах по степени риска тромбоэмболий, возрасту, функции почек, опыту применения варфарина, уровню контроля МНО подтвердил общие выводы исследования.

Таким образом, обе дозы дабигатрана были эффективны, безопасны и имели преимущество перед варфарином, что позволило рассматривать возможность индивидуального подхода к пациенту в зависимости от приоритетов у врача и пациента и риска инсульта и геморрагических осложнений.

Наиболее эффективная доза дабигатрана составляет 150 мг два раза в сутки. В этой дозе в  исследовании RE-LY препарат значительно снижал риск развития инсульта по сравнению с варфарином и не отличался от него по риску больших кровотечений. В указанной дозе препарат следует назначать большинству пациентов с ФП. Выбор менее эффективной, но более безопасной дозы 110 мг два раза в сутки возможен у пациентов с потенциально высоким риском больших кровотечений, например, возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), индекс HAS-BLED≥3, одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе.
В работе Gage B.F проводился анализ исследования RE-LY с целью определения необходимости перевода больных с приема варфарина на дабигатран. В результате был сделан вывод о том, что с учетом двукратного приема в сутки и более высокого риска негеморрагических побочных эффектов дабигатрана перевод больных, уже получающих варфарин с хорошим контролем МНО, на дабигатран может быть в ряде случаев нецелесообразным.

При отборе пациентов с фибрилляцией предсердий и как минимум одним дополнительным фактором риска инсульта, которые могут получить пользу от лечения дабигатраном вместо варфарина, следует учитывать индивидуальные особенности больных, включая способность придерживаться режима приема два раза в сутки, доступность программы ведения антикоагуляции для обеспечения рутинного мониторинга МНО, предпочтения пациента, стоимость лечения и другие факторы.

Если МНО у пациента контролируется с трудом, то по мере увеличения лабильности показателя увеличивается значение дабигатрана и его вклад в смертность и профилактику инсульта. На основании этого исследования в 2010 – 2011-м годах дабигатран вошел в Рекомендации Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и общества ритма сердца   по ведению пациентов с инсультами и с фибрилляцией предсердий  в качестве альтернативы варфарину.
Обеспечение геморрагической безопасности дабигатрана 

В случае планового хирургического лечения препарат отменяют как минимум за 24 часа до операции. При высоком риске периоперационного кровотечения отменить дабигатран следует еще раньше. В этом случае учитываются объем операции и СКФ больного. При развитии кровотечения или экстренной операции следует знать, что при необходимости ослабить эффект препарата в течение 1–2 часов после его приема следует дать больному активированный уголь внутрь. На более поздних сроках рекомендуется гемофильтрация с угольными фильтрами или гемодиализ.

Если на фоне лечения дабигатраном случилось кровотечение, важно помнить, что антикоагулянтный эффект препарата после его отмены, в отличие от такового антагонистов витамина К, прекращается достаточно быстро. Учитывая, что дабигатран выводится преимущественно через почки, ускорить его выведение могут мочегонные средства. В случае тяжелого кровотечения возможно использование эптакога альфа (активированного) или концентрата протромбинового комплекса.

Апиксабан, ривароксабан

Альтернативой антагонистов витамина К в настоящее время может стать новый пероральный антикоагулянт ингибитор Ха фактора апиксабан, эффективность которого продемонстрирована для профилактики венозных тромбозов и эмболий.

Апиксабан  представляет собой мощный прямой ингибитор Ха фактора, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания крови: удлиняет протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (MHO) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).  Изменения этих показателей при применении препарата незначительны и индивидуальны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется.

По безопасности апиксабан можно считать сопоставимым с аспирином. В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании AVERROES сравнивалась эффективность и безопасность апиксабана и аспирина в профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, признанных неподходящими для терапии антагонистами витамина К. Терапевтическая эффективность апиксабана прослеживалась во всех важных подгруппах участников. В частности, среди 764 больных с высоким риском инсульта (перенесших инсульт или ТИА) апиксабан более чем втрое снизил частоту первичных исходов (инсультов и системных эмболий): 2,5% в год против 8,3% в год при терапии аспирином (р<0,05). При этом не отмечено увеличения риска массивных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний (р<0,05). В связи с этим исследование было завершено досрочно.

Кроме того, в исследовании ARISTOTLE, в котором принимали участие 18000 пациентов с фибрилляцией предсердий, было замечено статистически значимое превосходство апиксабана перед варфарином. В данном исследовании  пациенты были рандомизированы на прием  апиксабана 5 мг 2 раза в день или варфарина в необходимой  дозе. Выявлено снижение риска развития геморрагических осложнений на 31%, риска развития инсульта и системных эмболий на 21% и риска смерти на 11% по сравнении с группой варфарина (р<0,05). Следовательно, апиксабан – единственный препарат, который в стандартной дозе продемонстрировал превосходство над варфарином одновременно как по эффективности, так и по безопасности.

Еще одним препаратом выбора как альтернатива варфарину может стать ривароксабан— высокоселективный прямой обратимый конкурентный ингибитор как свободного, так и связанного Х активированного фактора свертывания крови — протеазы, активирующей тромбин. У препарата наблюдается отчетливый дозозависимый эффект. Фармакодинамика ривароксабана мало зависит от пола, возраста и веса пациента, прием пищи также не влияет на фармакокинетику препарата, потенциал межлекарственных взаимодействий также не велик. Предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика ривароксабана делает ненужным регулярный мониторинг уровня антикоагуляции, в отличие от варфарина. Ривароксабан влияет на активность анти-Ха фактора, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В конце 2010 года были представлены результаты исследования ROCKET AF, где сравнивали эффективность и безопасность ривароксабана по отношению к варфарину. Пациенты были рандомизированы на прием ривароксабана в дозе 20 мг 1  раз в день внутрь  и варфарина в необходимой  дозировке. В исследование ROCKET AF включали пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые ранее перенесли инсульт или экстракраниальную системную эмболию либо имели не менее двух дополнительных факторов риска инсульта. Средняя оценка по шкале CHADS2 в подгруппе вторичной профилактики составила 4 балла. В результате полученных данных выявлено, что ривароксабан не уступает варфарину, однако гипотеза о превосходстве его не получила подтверждения. Как по эффективности, так и по частоте больших кровотечений разница между препаратами не достигла статистической значимости (р>0,05). Влияние на смертность ривароксабан не оказал. Риск геморрагического инсульта в структуре больших кровотечений снижался по сравнению с варфарином на 35%. Разница в эффективности между ривароксабаном и варфарином была лишь в группе пациентов, которые не нарушали протокол и не отказывались от приема препаратов. Этот метод статистического анализа «по протоколу» предполагает искусственную селекцию рандомизированных пациентов дошедших до конца исследования и не является общепризнанным стандартным методом, в отличие от более строго статистического анализа по всем включенным в исследование пациентам (ITT, intention-to-treat).

Стандартный статистический анализ по всем рандомизированным пациентам (ITT) исследования ROCKET AF не показал превосходства ривароксабана над варфарином. Поэтому главный вывод исследования ROCKET AF — сравнимая эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина. Критике экспертов было подвергнуто низкое время нахождения в терапевтическом диапазоне (ВТД) пациентов, принимавших варфарин в исследовании ROCKET AF, которое составило 57,8% (то есть терапия варфарином оказалась плохо мониторируемой).
Таким образом, необходимо отметить, что ривароксабан не превосходил варфарин по способности предупреждать тромботические осложнения, а был лишь сопоставим с ним в этом отношении.

Что касается безопасности приема ксабанов, то данные препараты в целом продемонстрировали сравнимые показатели серьезного кровотечения и клинически значимого малого кровотечения, а также существенно более низкие показатели внутричерепного кровоизлияния, чем варфарин. В реальной медицинской практике меньшая доля больных, получающих варфарин, стойко имеет оптимальное значение МНО. Последнее позволяет предположить большую «практичность» апиксабана и ривароксабана, чем варфарина.

В целом можно сказать, что новые пероральные антикоагулянты, к которым относятся дабигатран, ривароксабан и апиксабан характеризуются быстрым началом действия и имеют вполне предсказуемую фармакокинетику, благодаря чему могут назначаться в фиксированной дозе и не требуют рутинного контроля коагуляции.

Стоит отметить, прямого сравнения между собой новых пероральных антикоагулянтов пока не проводилось. В результате же непрямого сравнения безопасности новых антикоагулянтов между собой обращает на себя внимание тот факт, что на фоне терапии апиксабаном число крупных кровотечений было меньше, чем на дабигатране и ривароксабане. Число желудочно-кишечных и внечерепных кровотечений было также достоверно меньше на апиксабане по сравнению с максимальной дозой дабигатрана и другого представителя ингибиторов Xа фактора. В отсутствие прямых сравнительных исследований подобный подход для сравнения, по крайней мере, дает возможность представить относительно сопоставимое влияние новых пероральных антикоагулянтов на конечные точки эффективности и, что порой даже более важно, безопасности. Сравнение новых пероральных антикоагулянтов по эффективности у пациентов, имеющих три и более баллов по шкале CHADS2, позволило выявить значимо большую эффективность апиксабана и дабигатрана (150 мг/сут), по сравнению с ривароксабаном и меньшей дозой дабигатрана (110 мг/сут).

С точки зрения безопасности лидером оказался апиксабан. При сопоставимой эффективности новых пероральных антикоагулянтов у апиксабана есть все шансы, чтобы в будущем рассматриваться в качестве наиболее безопасного (по частоте геморрагических осложнений) из зарегистрированных в настоящее время препаратов данной группы.

Современное положение дел и  экономические факторы (достаточно высокая стоимость ксабанов и гатранов) с большой вероятностью предрасполагают к тому, что варфарин будет широко использоваться и в ближайшие годы, постепенно вытесняясь новыми антикоагулянтами.

 

Риск геморрагических осложнений

Активное применение антикоагулянтов непрямого действия  для профилактики тромбоэмболических осложнений закономерно создаёт ещё одну проблему – геморрагические осложнения. При их назначении должен быть очень четко соблюден принцип безопасности лечения для пациента: необходим жесткий клинический и в ряде случаев лабораторный контроль.

Перед началом антикоагулянтной терапии необходимо оценить риск кровотечений.  Европейские эксперты предлагают использовать индекс HAS-BLED, который включает оценку следующих показателей – артериальная гипертензия, нарушение структуры печени и почек, инсульт, кровотечение в анамнезе, лабильное МНО, возраст старше 65 лет, прием некоторых лекарственных препаратов и алкоголя.  Значение индекса ≥3 указывает на высокий риск кровотечения и требует особой осторожности и внимания при назначении любого антитромботического препарата.

Немаловажным остается вопрос о сроках начала проведения антикоагулянтной терапии при ОНМК для предотвращения рецидивирования ишемического инсульта. Индивидуальные характеристики пациента, такие как, показания к антикоагуляции, объем ишемического инсульта, возраст, проведение  реперфузионного лечения, характеристики антикоагулянта, могут влиять на решение о том, когда начинать антикоагулянтную терапию. Исходя из этого, подразумевается,  что начинать этот вид лечения можно даже в первые дни после ОНМК.
Отсутствие специфического антидота — общая проблема для современных антикоагулянтов и большинства других антитромботических препаратов, но она не является поводом для ограничения их применения. Антидот, быстро и на 100% купирующий эффект препарата, есть только у нефракционированного гепарина — это протамина сульфат. Этот же антидот можно применять для частичного купирования эффекта низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Остальные антитромботические препараты — фондапаринукс, аспирин, клопидогрел, прасугрель, тикагрелор, тромболитики, а также дабигатран и ривароксабан — не имеют специфического антидота.

Таким образом, к большинству антитромботических препаратов применимы неспецифические методы борьбы с кровотечениями, основанные на здравом смысле, локализации и тяжести возникшего осложнения. Чаще всего прекращение приема препарата достаточно для пациентов с нормальной функцией почек и нетяжелым кровотечением. У антикоагулянтов с почечной элиминацией обеспечение адекватного диуреза будет способствовать снижению плазменных концентраций.

Можно использовать механические и хирургические методы борьбы с кровотечениями. При развитии анемии и коагулопатии можно восполнить дефицит эритроцитов и факторов свертывания переливанием эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы.

Учитывая, что дабигатран на 80% выделяется почками, можно применить гемодиализ. С 2010 года в Европе существует реактив Hemoclot test, сертифицированный для количественного определения дабигатрана в плазме крови. Высокая предсказуемость эффекта препаратов и соблюдение рекомендаций редко приводят к применению крайних мер борьбы с кровотечениями. В случае необходимости оперативного вмешательства уже на следующий день после приема дабигатрана или ривароксабана (через 24 часа) операция становится достаточно безопасной с точки зрения геморрагических осложнений (при отсутствии почечной недостаточности).

Фармакоэкономика пероральных антикоагулянтов

Появление новых препаратов всегда влечет за собой обсуждение фармакоэкономических показателей. Достаточно хорошо изучена фармакоэкономика дабигатрана как за рубежом, так и в нашей стране. Фармакоэкономический анализ терапевтической стратегии применения дабигатрана в сравнении с варфарином при фибрилляции предсердий показал, что несмотря на то, что прямые затраты на дабигатран несколько превышают затраты на лечение варфарином, непрямые затраты на дабигатран оказываются значительно ниже.

Поэтому эффективность затрат дабигатрана приемлемая и включение его в медико-экономические стандарты и программу государственного возмещения может снизить социальные расходы на лечение инсульта. Применение дабигатрана у 10 000 пролеченных пациентов позволит предотвратить 514 клинических событий, ведущих к инвалидности или смерти. Таким образом, для того, чтобы избежать одного летального или ведущего к инвалидности исхода, необходимо пролечить дабигатраном вместо варфарина 19 пациентов.

comments powered by HyperComments


comments powered by HyperComments

Еще в категории Евросервис