Держите связь

Р-Фарм

Перспективы применения новых противовирусных препаратов в лечении HCV-инфекции и антиретровирусные средства для лечения ВИЧ

big_R-Farm_HCV_i___VICH.jpg

Для лечения хронического гепатита С (ХГС) разрабатываются различные лекарственные препараты, включая аналоги рибавирина, ингибиторы протеазы и полимеразы, силимарин и др.

Цель лечения ХГС – не подавление, а эрадикация вируса, что является ключевым отличием от противовирусной терапии при хроническом гепатите В и ВИЧ-инфекции. Для посттрансляционного процессинга и репликации HCV использует протеазу NS3 и полимеразу NS5; эти молекулы и стали мишенью для разработки новых противовирусных препаратов.

NS5B является РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRp), необходимой для репликации вируса. Этот фермент имеет каталитический сайт для связывания нуклеозида и по крайней мере четыре других сайта, с которым могут связываться ненуклеозидные молекулы, вызывая их аллостерическую перестройку.

Недавние усилия по созданию противовирусных лекарственных агентов для лечения HCV были сконцентрированы на ингибиторах HCV-инфекции из «малых молекул», которые можно классифицировать по месту-«мишени» их действия. Для некоторых противовирусных препаратов мишенью является вирус, для других — протеины хозяина, являющиеся жизненно важными для репликации вируса. Первоначальные усилия были связаны с двумя кодируемыми с помощью вируса энзимами: NS3/4A серинпротеаза, расщепляющая полипротеин HCV-вируса, и NS5B РНК-зависимая РНК-полимераза. Первыми двумя зарегистрированными антивирусными препаратами прямого действия стали ингибиторы NS3/4A-протеазы — телапревир (telaprevir) и боцепревир (boceprevir).

Перспективные «мишени» организма-хозяина — циклофилин А (cyclophilin A) и микроРНК-122 (miR122).

Другие потенциальные «мишени» хозяина — «факторы входа». Ингибиторы этих факторов блокируют попадание вируса внутрь клетки.

Лечение HCV, генотип 1

Современный стандарт

Цель лечения хронического гепатита С — избавление от вируса, что должно ограничить или предотвратить развитие осложнений. Конечным показателем успешной терапии является устойчивый период отсутствия вирусной РНК в сыворотке крови больного продолжительностью не менее 24 недель после окончания лечения. Комбинация пегинтерферона и рибавирина является стандартом для хронического вирусного гепатита С, независимо от штамма вируса (генотипы 1, 2, 3, 4, 5, 6). Эта схема дает 70-80% вероятность описанного выше критерия успешного лечения при вирусных генотипах 2 и 3, и 45-70% при наличии других штаммов.

Появление боцепревира и телапревира привело к появлению двух трехкомпонентных схем лечения HCV генотип 1: один из этих ингибиторов протеаз в комбинации с пегинтерфероном и рибавирином.

Проблемы трехкомпонентных схем лечения

Хотя принятые трехкомпонентные схемы более эффективны по сравнению с лечением хронического вирусного гепатита С (генотип 1) только пегинтерфероном и рибавирином, у них есть и свои недостатки: сложность выполнения, поскольку больному надо принимать большее число лекарств строго по 8-часовому графику, дополнительные побочные эффекты, лекарственное взаимодействие, развитие устойчивости к противовирусному препарату.

Показания для трехкомпонентных схем

Никаких существенных отличий от показаний к лечению пегинтерфероном и рибавирином.

Лечение HCV, генотипы 2-6

Для лечения хронического вирусного гепатита С генотипов 2, 3, 4, 5 и 6 рекомендованными препаратами остаются пегинтерферон и рибавирин. Ингибитор полимеразы софосбувир в комбинации с рибавирином показал хорошие результаты у больных с генотипами вируса 2 и 3. Проводится изучение влияния препаратов прямого действия на другие генотипы вируса.

Средства для лечения хронического вирусного гепатита С, находящиеся в стадии исследования

Препараты, действующие непосредственно на HCV

Основным недостатком боцепревира и телапревира является их неэффективность в отношении генотипов 2-6 вируса HCV и достаточно высокая вероятность возникновения лекарственной устойчивости к ним. В настоящее время примерно испытывается буквально несколько десятков ингибиторов протеаз 2-го поколения, ингибиторов полимеразы NS5B, препаратов, действующих на белки вируса NS4B и p7 и др.

Препараты, действующие на организм хозяина

Многообещающие ингибиторы циклофилина А (алиспоривир — alisporivir) и miR122 (миравирсен — miravirsen) находятся в фазах 2-3 клинических испытаний.

Схемы без использования препаратов интерферона

По ряду причин лечение хронического вирусного гепатита С без применения интерферона может иметь свои преимущества. В продвижении по этому направлению достигнут значительный прогресс, выражающийся в опробовании различных схем лечения, не содержавших интерферона, с рибавирином и без него. Результаты в целом подтверждают уверенность в том, что освобождение организма от вируса может быть достигнуто и без применения интерферона или рибавирина.

При лечении ВИЧ/СПИДа применяются противовирусные препараты — точнее, противоретровирусные, поскольку ВИЧ — ретровирус. Иногда используется термин «антиретровирусная терапия» (АРВ-терапия) или «высокоактивная антиретровирусная терапия» (ВААРТ). Эти препараты воздействуют конкретно на вирус, блокируя действие его ферментов и темсамым не давая вирусу размножаться. Высокоактивная антиретровирусная терапия не дает полного излечения от ВИЧ-инфекции, однако позволяет подавить вирус настолько, что даже очень чувствительные тесты не позволяют обнаружить его присутствия в крови (хотя он там остается).

После разработки новых препаратов и внедрения мультимедикаментозных комбинаций лечение ВИЧ-инфекции вступило в более оптимистичную стадию. Тем не менее отдаленные результаты и токсичность новых мультимедикаментозных комбинаций пока неизвестны. Мы можем проанализировать побочные действия применяющихся сейчас препаратов только по истечении длительного периода лечения. Сложность существующих комбинационных подходов к лечению должна подтолкнуть к разработке эквивалентных препаратов с более легкими режимами дозирования. Это чрезвычайно важно, поскольку невыполнение сложных схем приема лекарств приводит к развитию устойчивости к нескольким препаратам, и это становится все более насущной проблемой.

Разрабатывается целая серия новых противовирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции. Лекарства, которые блокируют вирусную интегразу, открывают новые терапевтические подходы к антиретровирусной терапии. Кроме того, из лимфоцитов (например, интерлейкина-16) были выделены хемокины, которые могут блокировать недавно описанный корецептор, вовлеченный в ВИЧ-инфекцию, и, следовательно, имеют терапевтический потенциал. Гидроксимочевина является перспективным кандидатом в качестве вспомогательного препарата при лечении ВИЧ-инфекции. Однако в настоящее время имеется мало данных, которые основывались бы на исследованиях с группами контроля и свидетельствовали в пользу клинической пригодности этого лекарства.

comments powered by HyperComments


comments powered by HyperComments

Еще в категории Р-Фарм